De show gaat over vier vrienden: Leonard Hofstadter, Sheldon Cooper, Howard Wolowitz en Rajesh Koothrappali, die allemaal werken voor Caltech. Leonard, Sheldon en Rajesh zijn gepromoveerd en hebben een PhD in een natuurwetenschappelijke richting, Howard is een ingenieur met een masterdiploma.
Het zijn alle vier echte geeks: bollebozen met een voorliefde voor wiskunde en fysica, ze spreken verschillende talen (zoals Klingon) en hebben allemaal een hoog IQ. In hun vrije tijd spelen ze vooral computerspelletjes, lezen ze stripverhalen en kijken ze graag naar sciencefictionfilms en/of -series.
Leonard en Sheldon delen een appartement. Op een dag krijgen de twee een nieuwe overbuur: Penny. Penny is een blond meisje dat werkt als serveerster in een restaurant/bar. Ze is niet zo slim als de jongens, maar heeft wel meer sociale vaardigheden dan zij. Penny komt uit Omaha (Nebraska) en is naar Los Angeles gekomen om het te maken in de showbizz.
Leonard is onmiddellijk verliefd op Penny, maar zijn vrienden plagen hem daarmee, omdat Penny volgens hen ver buiten zijn bereik ligt. Maar toch klikt het af en toe tussen hun beiden.